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《药品注册管理办法(征求意见稿)》起草说明
发布时间: 2019-10-15 16:00      来源: 国家市场监督管理总局
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《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)作为我国药品注册管理的重要部门规章,自2007版颁布以来,在规范药品注册行为、引导药物研发、促进我国医药产业发展、满足公众用药需求等方面发挥了重要作用。为贯彻党中央、国务院关于药品审评审批制度改革的精神,落实《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)《中华人民共和国中医药法》(以下简称《中医药法》)《中华人民共和国疫苗管理法》(以下简称《疫苗管理法》)等新制修订法律以及《中华人民共和国药品管理法实施条例》(以下简称《药品管理法实施条例》)要求,加强药品注册管理,解决实践中遇到的问题,国家药监局组织对《办法》进行修改,上网征求意见后再次进行修订,形成了《办法》(征求意见稿)。现将有关修订情况说明如下:

一、修订的必要性

近些年,随着《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号,以下简称44号文件)和中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号,以下简称42号文件)的发布,药品审评审批制度改革启动并持续推进,药品上市许可持有人制度试点、药物临床试验默示许可、关联审评审批、优先审评审批等多项新的改革举措陆续落地。《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》制修订后,对药品注册管理提出了新的要求,比如药品生产过程中的变更分类管理、附条件批准、年度报告、药品上市后管理等。目前,现行《办法》已不适应现有药品审评审批制度改革、新制修订法律以及医药行业快速发展的要求,有必要进行全面修订。

二、修订过程

为贯彻落实药品审评审批制度改革以及新制修订法律精神和要求,国家药监局在全面总结前期《办法》修订经验的基础上,优化了《办法》的修订思路和总体框架;根据新制修订的《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》对相关内容进行补充完善。《办法》起草过程中,立足于解决目前存在的问题,研究借鉴国际经验,广泛征求业界意见,充分听取行业协会、企业等对《办法》修订的意见,组织座谈会并实地调研,针对难点问题组织专题会议讨论,形成《办法》(征求意见稿)并上网征求意见。在此基础上,再次组织座谈会,结合已收集的其他意见,逐条梳理分析,形成此次《办法》(征求意见稿)。

三、修订思路和主要特点

(一)修订思路。《办法》(征求意见稿)以框架性为原则,突出管理属性,核心是明确药品注册管理的制度框架、工作职责、基本制度、基本原则、基本程序和各方责任义务等内容。涉及具体技术要求的指导原则以及行政规范类要求等,不再写入《办法》正文;在《办法》正文相关条款预留“接口”,后续以技术指导原则形式发布并适时调整。

(二)主要特点。与2007版《办法》相比,《办法》(征求意见稿)有如下特点:

一是落实审评审批改革精神。对近年来药品审评审批制度改革措施进行总结,结合产业发展实际和监管工作实践,将42号文件、44号文件、临床试验自查核查等改革取得的成果吸收固化。

二是落实最新法律要求。纳入《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》中涉及药品注册管理的最新要求。比如,持有人制度、临床试验默示许可、附条件批准、优先审评审批、药品变更分类管理、年度报告制度等。

三是体现全生命周期监管理念。按照全生命周期监管理念设置相应环节。比如将药品上市后变更和再注册整合为一章,细化相关要求;增加药物研究机构和药物临床试验机构监督检查相关内容;做好药品研制注册和生产质量监管的衔接,保证药品注册管理贯穿药品的全生命周期。

四是鼓励创新和满足临床急需。梳理我国目前已经出台的优先审评审批措施,增设药品加快上市注册一章,设立突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序四个加快通道,并明确每个通道的纳入范围、程序、支持政策、终止程序等要求。《药品管理法》《疫苗管理法》及国务院文件中列明的临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等均纳入加快上市注册范围。

五是落实“四个最严”要求。增加新的监管手段。比如采用信息化手段强化药品注册管理,建立药品品种档案,为全生命周期的日常监督和各监管环节信息无缝衔接奠定基础;按照新修订《药品管理法》要求,增加药物研究机构、药物非临床研究机构的监管以及信用档案的相关内容;增加信息公开内容,比如公开审评结论和依据,实现社会共治。

六是落实“放管服”要求。按照国务院简政放权和“放管服”的要求,实行基于风险的审评、检查和检验模式,提高效能;减少同企业、同生产线、同时间段的反复检查,强化事中事后监管,增加备案、报告事项。比如生物等效性研究由原来的许可制改为备案制度、微小程度变更实施企业年度报告管理、中等程度变更由省级局备案等;注重事后监管,比如明确附条件批准药品上市后必须完成相应工作,以及不能按照要求完成相应工作的处理措施;注重服务,比如将药品说明书列为信息公开内容并适时更新,方便公众查询使用。

七是优化审评审批流程。明确药品注册管理各环节各部门的职责,做好药品注册受理、审评、检查和检验等各环节的衔接,提高药品注册效率和注册时限的预期性。比如根据申报品种的创新程度和风险实施不同的检查、检验模式,并明确药品注册检验前置、检查的启动和结束节点和衔接要求;尊重药物研发规律,对临床试验期间变更要求和程序进行明确等。

八是科学设计章节。一是不再保留仅涉及技术要求的内容。比如2007版《办法》关于报送药品注册资料的要求、药物临床前研究要求、药品检验机构的条件和要求等;2007版《办法》关于中药、化学药和生物制品申报资料要求、再注册申报资料要求以及补充申请的申报资料要求等附件不再保留,后续以配套文件或技术指导原则形式发布。二是不再保留功能定位有重复的内容,比如新药监测期、复审等现有管理手段重叠或交叉的内容等。

九是完善法规体系。一是规范性文件的精神和内容尽量纳入《办法》(征求意见稿);二是对于涵盖内容较多的规范性文件,后续随着技术指导原则的发布,将被陆续取代;三是为鼓励创新,即时采用和吸收最新发展成果,及时更新技术标准和要求,《办法》实施后,将以前由国家药监局发布的技术指导原则改为国家局直属事业单位直接发布。

十是加快国际化进程。《办法》(征求意见稿)中的基本概念和注册路径逐渐与国际接轨。比如药物临床试验(对应国外IND),药品上市注册一章设置了完整路径(对应国外NDA),直接申请上市路径(对应国外ANDA)和非处方药路径(对应OTC);在药品加快上市注册一章设置四个加快注册通道:突破性治疗药物程序(对应国外快速通道Fast Track和突破性疗法Breakthrough Therapy)、附条件批准程序(对应国外加速批准Accelerated Approval)、优先审评审批程序(对应国外优先审评Priority Review)和特别审批程序(我国特有的为应对突发公共卫生事件建立的加快注册程序)。

四、修订稿的主要内容

《办法》(征求意见稿),共分11章129条:

第一章:总则。分为法律依据、适用范围、药品注册定义、药品注册事项、药品注册类别、国家局事权、省级局事权、管理政策导向等内容。本章从宏观层面,明确药品注册管理的事权、政策导向和应当遵循的基本原则等。

第二章:基本制度和要求。明确药品注册管理的基本制度和要求,比如药品注册管理的法规体系、申请人的要求、上市注册制度、变更制度、再注册制度、加快上市注册制度、关联审评审批制度、非处方药注册和转换制度、沟通交流制度、专家咨询制度、上市药品目录集制度、支持中药传承创新等。

第三章:药品上市注册。明确药品上市注册申报与审批的基本程序和要求。分为药物临床试验(包括药物临床试验期间的变更管理及过程管理)、药品上市注册(包括经临床试验申报上市、直接申报上市及OTC路径)、关联审评审批、注册检查、注册检验、生产工艺质量标准说明书和标签等内容。

第四章:药品加快上市注册。结合我国实际,参考国际经验,设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四条快速通道,每条通道的适用范围、申请程序、支持政策和终止程序,以及不同通道的关系和衔接。

第五章:药品上市后变更和再注册。分为药品上市后变更和药品再注册两节,明确药品上市后的注册行为及程序要求。一是明确持有人在药品上市后应当按要求开展上市后的研究工作,明确按药品批准证明文件要求开展研究工作及申报途径,明确药品上市后变更分类及申报、备案和报告途径。二是明确药品再注册的程序和要求。

第六章:受理、补充资料和撤审。分为受理、补充资料和撤审三部分内容。一是明确受理的程序要求、不予受理情形。二是规范补充资料行为,明确补充资料的途径和要求,明确一项注册申请原则上只允许要求申请人补充一次资料的原则,补充资料的程序和要求,以及不应和不能补充资料的情形。三是明确申请人撤审的程序和视为撤审的情形。

第七章:争议解决。将技术争议的解决前置至药品审评阶段,替代现有的复审程序;明确审批结束前的投诉和申诉途径,以及审批结束后的复议和行政诉讼途径。在给予申请人充分申辩和救济方式的基础上,明确不批准情形。

第八章:工作时限。明确药品注册工作时限的基本要求,各环节的时限及衔接要求,时限延长、暂停计时的情形。

第九章:监督管理。分为基本要求、品种档案、研究机构检查、信用档案、信息公开和注销药品批准文号等内容。明确药物非临床研究机构、药物临床试验机构的监管要求,以及建立相关信用档案的要求。提出建立药品品种档案,实现信息化监管。明确向社会、申请人公开信息内容,提出公开药品说明书的要求。明确注销药品批准文号的情形。

第十章:法律责任。明确药品注册造假行为的罚则,明确GLP、GCP机构等的罚则,明确监管人员责任追究的原则。

第十一章:附则。对未能纳入正文的内容进行明确。比如研究制定中药专门规定的要求、特殊管理药品的注册要求,批准证明文件的格式要求,药械组合产品申报途径,电子证明文件效力等。

五、需要说明的问题

(一)关于科学高效审评审批体系。药品注册管理涉及受理、审评、检查、检验、标准制修订等相关部门,为明确药品注册各环节、各部门的职责,方便申请人明晰各项具体工作的负责部门,《办法》(征求意见稿)尽量将各项具体工作明确到具体负责的直属事业单位,不再笼统的统一使用国家局的表述。国家局将对药品注册受理、审评、检查、检验、标准制修订等工作进行协调,对工作质量和效率进行评估。

(二)关于药品研制环节监督管理。《药品管理法》《疫苗管理法》中多个涉及监管职责的条款主体为“药品监督管理部门”,为进一步做好药品研制环节的监督管理,根据实际,《办法》(征求意见稿)进一步明确省局负责药品研制环节监管的相关职责,将药物非临床研究机构、药物临床试验机构的日常监管和违法违规行为查处职责依法明确由省级局负责,充分发挥省级监管部门力量,有利于药品全生命周期管理。

(三)关于审评、检查、检验衔接。目前审评、检查和检验分属国家局不同部门实施,虽然各环节均有时限规定,但不同工作可否交叉进行、如何互相衔接的要求不清,导致审评审批的总时限弹性大。因此,《办法》(征求意见稿)明确药品注册受理后40日内进行初步审查,明确是否启动现场检查和检验,并做好审评、检查和检验的衔接对接和起止节点,提高审评审批效率。同时明确了审评时限结束40日前核查中心将检查报告提交至药品审评中心,保证了注册工作总时限可控。

(四)关于药品注册检查和上市前GMP检查衔接。《办法》(征求意见稿)依据产品的创新程度和风险对药品注册现场检查的模式进行分类:对于创新药和按新药管理的药品,上市批准前应当进行现场检查,并由省级局同步进行批准前GMP检查;对于仿制药基于审评需要开展上市前现场检查。同时提出上市前现场检查与批准前GMP检查的衔接,优化了上市前的检查程序,在控制风险的同时,强化监管效率,加快药品上市进程。

(五)关于注册检验前置。申请人应当在提交药品上市注册申请前,完成药品注册检验,将检验机构的标准复核意见和检验报告作为申报资料受理时一并提交。药品注册申请受理后,原则上不再启动药品注册检验,在审评和检查过程中可基于风险启动药品注册检验。在要求不减少、标准不降低的前提下,根据产品研发的实际进展,更科学合理的设置、优化注册流程,缩短上市注册审评审批总时限。

(六)关于审查申请人的质量管理、风险控制和责任赔偿等能力。根据新修订《药品管理法》,对申请注册的药品,要审查申请人的质量管理、风险控制和责任赔偿等能力,疫苗申请人还需具有生产能力。上述能力属于对持有人在药品上市后管理中的持续性要求,贯穿药品全生命周期各个环节,因此,相应内容和要求体现在药品注册、生产、流通管理全链条各环节的管理规定和规范中并进行相应审查、检查,《办法》(征求意见稿)不再体现。

(七)关于审评时限。2007版《办法》规定新药上市申请审评时限为150日,仿制药上市申请审评时限为160日。实践过程中难以在时限内完成。《办法》(征求意见稿)上市申请设置200日审评时限,符合我国目前审评工作实际,相对合理。

(八)关于药品变更。《办法》(征求意见稿)将变更按照其对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险分为三类管理:可能有重大影响和风险的变更由国家局审批;可能有中等程度影响和风险的变更由省级局备案,其中境外生产药品变更在国家局药品审评中心备案;基本不产生影响和风险的变更由企业年度报告(疫苗产品按照《疫苗管理法》执行)。对于变更的申报路径,将依照中药、化学药和生物制品各自特点制定并发布变更的指导原则,企业按照指导原则研究后确定变更类别,然后按照程序进行申报、备案或报告。

(九)关于年度报告制度。根据新修订《药品管理法》《疫苗管理法》,年度报告涵盖销售、上市后研究、风险管理等内容。《办法》(征求意见稿)规定药品生产过程中对药品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更由持有人在年度报告中报告,此类变更如何进行报告以及需要报告的内容等将在年度报告制度中详细规定。

(十)关于中药传承创新。《办法》(征求意见稿)规定的是药品注册的基本制度和程序,体现的是中药、化学药和生物制品的共性内容。因此,没有设计单独的中药相关章节,但在中药的注册类别、审评审批原则等方面都为进一步推动中药传承创新留出接口。为做好中药传承创新,建立和完善符合中药特点技术评价体系,国家药监局正在研究制定专门的管理制度,将以配套文件形式单独发布。

(十一)关于复审。2007版《办法》将复审工作设置到药品审批结束后,复审与复议工作的功能和定位存在一定重叠。为简化程序,提高实效,《办法》(征求意见稿)不再单设审批结束后的复审程序,而是将复审工作的实质内容前置到审评结束前,对审评结论有异议的,申请人可以申诉,将争议问题尽早在前端解决。审批结束后,申请人仍有异议的,可以采取行政复议和行政诉讼等手段维护自身的权益。

(十二)关于药品再注册。药品再注册依据《药品管理法实施条例》设定,实施以来发挥了重要作用。国产药品再注册工作一直由省级局承担,是省级局的主要工作之一,也是实现药品全生命周期管理的重要时间窗口和管理手段。根据现行《药品管理法实施条例》,《办法》(征求意见稿)继续保留药品再注册事项,关于再注册工作的功能和定位以及如何更好的发挥再注册的作用等,将随着后续法规修订进一步明确。

(十三)关于临床急需少量药品进口。临床急需少量进口药品,主要解决药品通关问题,不需要技术审评,也不属于加快审评审批的内容,属于《药品进口管理办法》调整的内容。因此,未在《办法》(征求意见稿)体现。

(十四)关于专利链接制度。42号文件提出探索建立药品专利链接制度。该制度的核心目的是尽量减少仿制药审批中潜在的专利纠纷。专利链接制度涉及药品专利权人和仿制药企业的利益,以及对药品可及性和公共健康产生影响。有关原则需在更高位阶法规中体现,根据立法要求,未在《办法》(征求意见稿)中体现。

(十五)关于新药监测期和药品试验数据保护。新药监测期、药品试验数据保护在现行《药品管理法实施条例》中已有明确规定。新药监测期、药品试验数据保护制度与药物警戒制度、药品专利链接制度等相互关联,根据工作实际情况和立法程序要求,《办法》(征求意见稿)暂不作具体体现,后续将结合有关法律、法规修订统筹考虑。

(十六)关于上市药品目录集。目前我国的《上市药品目录集》收载了已获批的新化学药和一致性评价的仿制药等。《办法》(征求意见稿)关于《上市药品目录集》收载信息部分沿用现行做法,将随着药品专利相关制度的完善,不断补充完善相关信息内容。

(十七)关于化学原料药管理。根据修订后的《药品管理法》,化学原料药仍然按照药品进行管理,在制剂审批时一并审批,国内已上市药品的化学原料药可申请单独审评审批。除关联审评审批相应要求外,原料药获批时发给药品批准证明文件,并载明登记号,不再发给批准文号,。其他注册管理方式如再注册、变更程序等与药品制剂一致。

(十八)关于药品标准物质管理。2007版《办法》设有药品标准物质一节。《办法》(征求意见稿)仅体现与药品注册检验直接相关的内容。关于药品标准物质管理的其他内容,将在药品标准管理相关规定中明确。

(十九)接收境外数据的要求。申报注册的数据应真实、充分、可靠,申报资料中使用境外资料和数据也必须符合我国注册管理要求。《办法》(征求意见稿)中对境外数据的使用进行了原则性要求,应符合ICH通行原则及我国法规和指导原则,对于境外资料接受的相应评价要求将在后续配套文件中明确。

(二十)关于配套工作或文件。《办法》(征求意见稿)不再保留具体技术内容,不再含申报资料要求附件,相关要求将另行发布。目前,国家药监局正在同步推进《办法》发布后需要配套开展的工作和发布文件的研究工作。重点推进中药、化学药和生物制品注册分类及申报资料要求、变更分类及申报资料要求、再注册申报资料要求、持有人变更上市许可等需要同步实施的配套文件的制修订工作。同时,对于如何管理和接受境外临床试验数据、如何实行临床试验信息公开等相关工作,均在《办法》(征求意见稿)中进行原则性描述留出制修订二级文件的“接口”。

(二十一)关于《办法》颁布执行期限。《办法》(征求意见稿)公布后,涉及的配套文件较多,需要陆续制修订和发布;同时涉及的药品注册申报、临床试验登记等多个信息平台需要一定的建设周期,监管部门和申请人均需要有充分的准备时间。因此,《办法》发布后有些工作的实施需要一定的过渡期限。

责任编辑: 白海涛